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一把钥匙能“开关”不同锁!上海科学家团队设计多靶点、多功效药物新方法

一把钥匙能“开关”不同锁!上海科学家团队设计多靶点、多功效药物新方法飞入寻常百姓家
来源:新民晚报   作者:郜阳   2024-03-29 18:44:37

图说:汪胜研究员展示基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子模型 郜阳 摄

《我不是药神》里的“救命药”格列卫,是20世纪药物研发的一个缩影:一个分子,针对一个靶点,治疗一种疾病。

可对精神疾病来说,发病机理异常复杂,症状表现千差万别。传统的单一靶点药物很难满足精神病患的需求。能不能有种药,面向多个靶点,又能起到多种功效?

北京时间28日深夜,国际顶尖学术期刊《细胞》(Cell)在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜研究组与合作者的最新成果:科研团队设计了一种多靶点、多功效药物的新方法,为复杂精神疾病的药物开发提供了新路径。

改装“钥匙”

当下的精神类药物,基本上是“一把钥匙开一把锁”,要么是激动剂,增强另一种分子活性、促进某种反应;要么是抑制剂,阻滞或降低化学反应速度。

然而,精神疾病千千万,表现有躁狂的、抑郁的,更有双向情感障碍的……一种药往往不能覆盖几种症状,患者不得不服用多种药物。

能不能让患者只吃一种药?想法很常见,但绝非易事——这可不是做1+1的加法。要知道,不同化合物间极有可能产生副作用。

血清素是一种被广泛研究的神经递质,几乎影响到大脑活动的每一个方面。不过,打开1A这个锁,放出的是快乐和幸福;而打开2A的锁孔,放出的就是精神错乱了。不难理解,在精神疾病治疗中,要打开1A,关上2A。

“能不能改出一把钥匙,遇上不同的孔时,自己选择打开或关上呢?”研究组冒出了这样的念头。

自动“开关”

在中国科学院上海药物研究所徐华强研究组的帮助下,利用冷冻电镜,科研人员搞清楚了“孔”的各种模样,接下来就是设计“万能钥匙”了——该计算生物学出手了。

“大家想象一下转动钥匙的动作,我们手握的是匙柄,在靶点内部,其实给匙柄的空间很小。”汪胜说,能做改变的是匙身。多学科联合、多年攻关,团队设计出多靶点分子IHCH-7179,结合血清素2A时,它“弯折向下”,好像做出了“关”的动作,从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状;而遇到血清素1A时,它“舒展向上”,就像是做“开门”那般,激活此类型受体,从而起到改善精神病患认知功能的作用。

“磕了药”的小鼠,不再摇头;听觉模糊的小鼠,也得到了缓解……药物代谢实验表明,IHCH-7179在小鼠体内能维持一个多小时,换算到人体内,基本能达到五六个小时,较符合一天三次用药的习惯,“更重要的是,对精神病患者来说,药物必须穿透血脑屏障。我们很高兴看到,IHCH-7179做到了!”

图说:机理模式 来源/Cell

科研“新范”

“我们成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架,同时提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念。”汪胜表示,这为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。

采用“一把钥匙开多个锁”的方法,研究团队还设计了一款治疗精神分裂的药物,如果一切顺利有望在今年夏天走向临床。

在分子细胞卓越中心主任刘小龙研究员看来,汪胜是“天生做科学家的料”,他对待科学问题有“见底的功底”。两年前的国际评估,他也是被评为杰出人才最年轻的那位。从2018年回国组建研究组后,就潜心精神药物的研究。

“结构生物学家看锁孔长什么样,计算生物学家设计钥匙的形状,化学家介入合成的钥匙分子,生物学家来判断是否有用。”汪胜介绍,在这次的研究里,大家各司其职,形成了紧密有效的科研团队,也为未来科研范式提供了参考。

新民晚报记者 郜阳


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编辑:郜阳
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